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标题: 胎盘疾病与早产 [打印本页]

作者: 淡然    时间: 2017-10-28 20:32
标题: 胎盘疾病与早产
       早产是现今各国家产科领域所面临的重要难题,同时也是严重的社会经济问题。由于高龄妊娠、妊娠合并症增多以及辅助生殖技术的发展等,国内外早产率有逐年增高趋势。早产是引起围产儿患病和死亡最主要的原因,每年1500万早产儿中110万死于各种并发症。随着围产医学的不断发展,早产儿尤其是极早产儿(胎龄24~27周)的生存率不断提高,但其围产期结局并未得到改善,呼吸窘迫综合征(RDS)、神经行为功能发育延迟、听力和(或)视力障碍等近远期并发症风险仍高。目前,早产的病因并不完全清楚,是多因素、多机制的综合作用结果。有研究发现,胎盘病理改变引起的异常母胎交互作用,将导致包括早产在内的多种妊娠合并症。

1、早产的胎盘因素
    早产按照是否人为干预分为自发性早产和医源性早产。前者又包括未足月分娩发作和未足月胎膜早破,占早产60%。医源性早产是母胎现有风险超过继续妊娠获益的情况下发生的,由妊娠合并症及并发症引起,多见于妊娠期高血压疾病和产前出血。现就早产的胎盘因素详述如下。

1.1 胎盘感染及炎性反应
     是自发性早产的首要危险因素。有人认为妊娠是一种低度的“炎性反应”,当包括感染在内的多种因素导致此“炎性反应”加强,即会引起早产。主要是解脲支原体、人型支原体、链球菌等通过阴道、宫颈上行感染;还有40%的早产孕妇羊水中检测到腺病毒,其可通过改变下生殖道黏膜免疫,增强细菌的感染力;另可见由真菌感染引起的报道。但最近,有研究发现宫内感染可能与解脲支原体和人型支原体无关。感染后胎盘主要表现为炎性病变,包括胎膜炎、绒毛膜炎及蜕膜炎,发生率为0.5%~10.0%。新近研究发现,胎盘的急性炎性损伤多与羊膜腔无菌性炎症反应相关,表现为弥漫性中性粒细胞浸润。在孕21~24周分娩的孕妇中94.4%伴有急性绒毛膜羊膜炎的病理改变,但无羊膜腔感染,无菌性炎症可引起40%~60%的自发性早产。
      胎膜未破和胎膜破裂的早产发生机制是不同的。未足月分娩发作是妊娠子宫、胎盘、羊膜上的固有免疫系统,如Toll样受体(TLRs) ,识别入侵病原体后促进促炎因子如白细胞介素(IL)-1、肿瘤坏死因子(TNF)、IL-6的释放,通过前列腺素(PGs)诱发子宫收缩和宫颈成熟,引起分娩发动。促炎因子IL-6、基质金属蛋白酶-8(MMP-8,Ⅰ型胶原的降解酶)是羊膜腔感染的重要标志,孕中期水平的增高与早产发动有关;免疫细胞如自然杀伤细胞(natural killer cell,NK)、中性粒细胞、巨噬细胞在母胎界面功能失衡也可诱发早产。未足月胎膜早破与25%~40%的早产有关,是早产的终末环节。多由亚临床羊膜腔感染引起,可以通过产后胎盘病理学检查确定绒毛膜羊膜炎诊断。上述释放的促炎和抗炎因子分解胎膜的细胞外基质,降解维持胎膜完整性的胶原蛋白,致其变干变脆,最终破裂诱发早产。

1.2 胎盘血管性病变
    表现为孕早中期蜕膜小动脉病变、孕晚期多有胎盘灌注不良引起的慢性缺氧性损伤,是医源性早产的首要原因。最常见的疾病:(1)子痫前期:胎盘功能异常导致胎儿-胎盘的血液循环异常、孕早中期螺旋动脉重铸异常导致胎盘灌注不足和血栓形成,这些均可引起子宫胎盘供血不足,出现全身小动脉痉挛,诱发子痫前期。缺血另一机制是妊娠期间胎盘血管损伤,且缺血程度可能与子痫前期发生的时间有剂量-效应关系。胎盘损伤后的血管变化引起早产、胎盘早剥、胎儿生长受限等不良结局。(2)胎盘早剥:胎盘部位炎性反应和血管损害以及外伤等均可导致胎盘早剥。蜕膜出血导致胎盘附着部位与绒毛膜分离,产生的凝血酶刺激环氧化酶2(COX2)和前列腺素E2(PGE2)的产生,引起子宫收缩、降解绒毛膜羊膜细胞外基质、宫颈重塑,从而诱发胎膜破裂,引起早产。

1.3 胎盘种植异常(PIA)
   由外科手术如刮宫术、内膜切除术、肌瘤切除术和辅助生殖技术等损伤内膜后妊娠引起。可导致严重的母胎并发症,多不能妊娠至足月,是引起医源性早产的第二大原因
   (1)前置胎盘:发生率1/200,有剖宫产史的前置胎盘发生率为0.38~0.63%。孕20周前发现的胎盘前置状态约40%发展为前置胎盘,因可能突发大出血及各种胎儿并发症,多在36周前行剖宫产分娩。
   (2)帆状胎盘和血管前置:发生率为0.24%~1.80%,90%血管前置伴有帆状胎盘,3%~4%帆状胎盘伴有血管前置。此两种情况中,血管容易受压,胎膜自然或人工破裂后引起血管撕裂导致大出血,即便在胎膜未破的情况下,也可能发生出血。虽不会对母亲造成严重损害,但会引起胎儿持续性出血、胎心率异常,甚至60%胎儿发生死亡,而需行紧急剖宫产。为降低围产儿死亡率、改善结局,多提前分娩。
   (3)胎盘植入:按植入程度可分为粘连性胎盘(75%)、胎盘植入(18%)、穿透性胎盘(7%)。尽管缺乏精确数据,有调查显示其发生率已升至1/300,多由子宫手术后瘢痕血管化异常、局部缺氧,再次妊娠时蜕膜化障碍和滋养层细胞过度侵入引起。前置胎盘并植入时,产前出血所致紧急分娩、子宫切除发生率为20%、51.1%,而产时尤其是在暴力剥离胎盘时大出血,导致6%~7%孕妇死亡。

2、早产的预测
     主要针对单胎妊娠的自发性早产,以确定是否采取后续预防措施。但需知任何单一指标均不能达到诊断效果,需综合评估。

2.1 高危因素

    人口学特征(黑种人、高龄、社会地位低、经济条件差);行为因素(吸烟、药物成瘾);产科病史(早产史、未足月胎膜早破史、晚期流产史、宫颈手术史);此次妊娠情况(体外受精、多胎、下生殖道流血、感染)等。

2.2 宫颈管长度(CL)测量
     单胎妊娠中,有早产高风险者,妊娠24周阴式超声(阴超)测量CL≤25 mm,预测35周前早产的敏感度为37%、特异度为92%、阳性预测值为18%、阴性预测值为97%;早产低风险者,CL≤15 mm,预测32周前早产风险敏感度和特异度为53%~67%、89%~92%。有研究显示双胎妊娠中,CL截断值设为28~30 mm,可使预测准确性最佳。鉴于我国国情及卫生经济学原则,将24周CL≤25 mm作为在高风险孕妇中的评估指标,不对早产低风险者进行常规CL筛查。尚无预测双胎早产风险的确切指标。

2.3 胎儿纤维连接蛋白(fFN)及其他
     曾用22周后宫颈阴道黏液内检测到fFN>50 μg/L,提示自发性早产,但因其预测7~14 d内分娩阳性预测值低(<20%)且易受外界因素(羊水量、阴道流血)等影响,我国最新早产相关指南已不推荐用该方法预测早产。最近Abbott等提出改变fFN截断值,以10、200 μg/L为上、下限提高甄别早产高风险孕妇准确性,尚待进一步证据积累。
     因基因蛋白技术发展,用体液筛查早产成为可能,如检测羊水中IL-6 、IL-8、IL-16,唾液中孕酮,血液中尿皮素,宫颈阴道黏液中高磷酸化胰岛素样生长因子。但现尚未应用于临床。

3、早产的预防
     分为一级预防(降低人群风险)、二级预防(甄别高风险个体和治疗)。前者主要是孕前知识普及,防治胎膜早破,做好围产期保健以预防营养不良、贫血等;后者是针对有既往早产史或宫颈过短的孕妇,进行干预处理。下面针对二级预防方法逐一介绍。

3.1 宫颈环扎
    宫颈环扎可使34周前早产率降低30%。我国最新早产诊疗指南及ACOG推荐适应证:(1)有宫颈机能不全导致的孕中期妊娠丢失病史,孕12~14周行预防性环扎。(2)34周前早产史,此次单胎妊娠24周超声测量CL≤25 mm,无环扎禁忌证行应急环扎术。但宫颈环扎对多胎妊娠无效,反而增加风险。最新研究证明有宫颈环扎史者,再次妊娠只需定期测量CL,无需预防性环扎;环扎后预防用吲哚美辛或抗生素可延长孕周,但不能改善结局。

3.2 特殊类型孕酮
     孕酮能使有早产高风险的单胎妊娠早产率降低22%、围产儿死亡率降低42%,但在多胎妊娠中无效甚至有害。特殊类型孕酮包括:(1)17-α羟己酸孕酮酯:不论宫颈长短,有晚期自然流产或早产史无症状孕妇肌注。(2)阴道用微粒化孕酮胶囊或凝胶:有早产史、24周测阴超CL≤25 mm,胶囊200 mg/d、凝胶90 mg/d给药至34周;无早产史、24周测阴超CL<20 mm,上述剂量给药至36周。但有最新证明17-α羟己酸孕酮酯不能延长伴宫颈缩短孕妇的孕周,尚需循证证据支持。

3.3 其他证据不足措施
    如镇静、休息;子宫托;ω-3;筛查B族溶血性链球菌;口服阿司匹林等。

4、早产的诊断
   (1)早产临产:妊娠满28~37周,出现规律宫缩(每20 min 4次或每60 min 8次),同时宫颈管进行性缩短(宫颈缩短≥80%),伴有宫口扩张。(2)先兆早产: 妊娠满28~37周,孕妇虽有上述规律宫缩但宫颈尚未扩张,经阴道超声测量CL≤20 mm者。

5、早产的治疗
    主要原则:延长孕周、促胎肺成熟、降低早产儿患病率及病死率。

5.1 抑制宫缩
    以期延缓分娩时间、为促胎肺成熟及孕产妇转运提供可能。先兆早产孕妇7 d内分娩者低于10%,而宫缩抑制剂多在48 h后起效,故只在阴超监测CL<20 mm、延长妊娠至48 h后有益、妊娠不超过34周才考虑应用,且持续不超过48 h。主要药物种类:

   (1)β2肾上腺素能受体激动剂:利托君。疗效明显,因同时兴奋β1受体易导致心血管不良反应。
   (2)前列腺素抑制剂:吲哚美辛。疗效相当或优于与β2肾上腺素受体激动剂,但可通过胎盘引起胎儿动脉导管提前关闭、肾功能受损、羊水过少,需密切监测羊水量、胎儿动脉导管宽度。
   (3)钙通道阻断剂:硝苯地平。疗效优于β2 肾上腺素受体激动剂,使用中密切监测孕妇的心率和血压变化。以上3种为ACOG推荐一线用药。
   (4)缩宫素受体抑制剂:阿托西班。疗效优于硝苯地平,靶向性好、副反应小,推荐的首选药,但价格昂贵。
5.2 改善围产儿结局
   (1)硫酸镁:可降低早产儿发生脑瘫的风险(RR 0.71,95%CI 0.55~0.91),但并未证明可以延长孕周。指南推荐32周前有早产风险的孕妇常规应用硫酸镁保护胎儿神经系统。32周前的早产临产,宫口扩张后用药,负荷剂量4.0 g静脉点滴,30 min滴完,后以1 g/h维持至分娩,持续不超过48 h。

   (2)糖皮质激素:可以显著降低围产儿RDS、脑室内出血、坏死性小肠结肠炎的发生。孕24~34周,且可能在1周内分娩者,给予单疗程糖皮质激素;单次给药后34周前发生早产风险仍高的,需要再次应用,但规律或多次应用不推荐。常用地塞米松(6 mg 肌内注射,12 h重复1次,共4次)、倍他米松(12 mg 肌内注射,24 h 重复1 次,共2 次)。

5.3 个体化抗感染
    只用于有胎膜早破及下生殖道B族溶血性链球菌感染的早产高危孕妇。按照我国指南,未足月胎膜早破抗感染标准化方案为:氨苄西林+红霉素静滴48 h后,口服阿莫西林+肠溶红霉素连续5 d,且需个体化用药。

5.4 积极处理妊娠合并症
    对重度子痫前期、产前出血等,及时、有效的采取措施进行干预治疗。

5.5 终止妊娠
     我国定义胎龄>28周才为有生机儿,基于母胎并发症及新生儿救治水平,极早产儿产前需转运至高医疗水平医院,进行多学科管理。当期待治疗延长孕周风险高于早产并发症风险时,需综合评估后选择终止妊娠时机及方式。

    综上,胎盘作为母胎交互作用的载体,在多因素多机制导致的早产发病过程中的作用不容忽视。随着围产医学发展,早产儿存活率不断提高,正值二胎政策全面开放,如何在提高存活率的基础上,通过多学科合作,识别高危孕产妇、减少早产的发生、进一步改善围产期结局至关重要。



                                       祝愿小江医考的家人们身体健康  幸福快乐

作者: 淡然    时间: 2017-10-28 20:33
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作者: 海文    时间: 2017-10-31 18:27
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