摘要：梅毒仍然是世界范围内最常见的先天性感染，如未经治疗将对孕妇和胎儿造成严重的后果。最近，美国先天性梅毒的病例数在增加。这样，生育年龄女性梅毒的识别和规范治疗必须成为当务之急。高危患者在围产期保健开始的时候就应该进行梅毒检测，并在晚孕期再次检测。目前有2种可用的诊断算法，医生应该注意检测实验室应用的是哪一种算法。梅毒检测阳性的女性应该进行病史采集和查体，同时要对其他包括HIV在内的性传播疾病进行检测。梅毒血清固定可能会出现在已经经过足够治疗的患者中，但非特异性梅毒螺旋体滴度持续较低（<1:8）。无论妊娠阶段，梅毒在任意期别都可能感染胎儿，在妊娠20周后有时能通过超声识别。最常见的超声发现包括肝肿大和胎盘增大，还可能有大脑中动脉收缩期峰值流速增加（提示胎儿贫血），腹水和胎儿水肿。伴有超声异常时，在梅毒治疗期间以及胎儿治疗失败时胎死宫内的风险较高。我们推荐在胎儿可活时，于治疗前进行超声检查。妊娠期间推荐的治疗为苄星青霉素G，依CDC指南根据孕妇感染的期别进行治疗。青霉素过敏的女性应该进行脱敏治疗，然后采用合适其梅毒分期的方案进行青霉素治疗。44%接受治疗的孕妇会出现吉海（Jarisch-Herxheimer，JH）反应，可能会引起宫缩、胎儿心率异常，受累最严重的妊娠甚至会出现胎死宫内。我们推荐所有胎儿可活的病例在接收临产和分娩的病房接受第一剂苄星青霉素G的注射治疗，进行至少24小时的持续胎心监护。之后，剩下的苄星青霉素G剂量可以在门诊给药。孕妇滴度下降的比率与妊娠结局并不相关。因此，规范的梅毒治疗后，应该每月检测滴度，以确认没有4倍的升高，否则就提示治疗失败或者再次感染。
概述
梅毒是一种古老的感染，已困扰了人类数个世纪。青霉素为梅毒的治疗带来了革命，大幅度降低了各期别梅毒的威胁。然而，虽然这一治疗应用已超过了70年，梅毒仍然是一个重大的全球健康问题。2015年11月13日，CDC报告美国2012年到2014年先天性梅毒（Congenitalsyphilis，CS）的发生率增加了38%。同一时期，女性一期和二期梅毒的发生率在全美范围内同时增加了22%。发生率增长的原因目前还没有完全清楚，但这表明妇产科医生急需认识、诊断和治疗梅毒。本文对妊娠合并梅毒的临床表现、诊断和处理做一综述。
流行病学
梅毒是由梅毒螺旋体引起的，是高度能动的螺旋状革兰氏阴性菌，是世界范围内最常见的先天性感染。25%的梅毒合并妊娠可能导致死产、流产或其他不良妊娠结局。尽管如此，CS很大程度上是可预防的疾病，需要妊娠期间安全的性行为，对梅毒的识别、检测和及时的治疗。
2007年，WHO发起了到2015年消除梅毒的倡议，目标是实现95%的孕妇检测梅毒，95%血清梅毒阳性孕妇能接受治疗。很多国家如古巴、泰国、亚美尼亚、白俄罗斯和摩尔多瓦已经实现消除梅毒，而美国CS的发生率却在增长。事实上，从2001年开始，2014年报道的CS发生率最高，共有458例CS，每100,000例活产中有11.6例。2013年到2014年期间CS的病例增加了38%，这是同时期女性一期或二期梅毒发生率增加23%的反应。
妊娠合并梅毒病例已发现存在很大的人种差异。非裔美籍女性是受影响最严重的人群。同样，2014年半数的CS病例发生在非裔美籍女性所生的婴儿（38.2/100,000活产，为白色人种发病率的10倍）。
在地理上，CS的发生率在所有的区域都在增加，其中增长最多的是美国东北部（74%）和西部（64%）。虽然南部增长率为不大的9%，但南部仍是美国这一疾病负担最重的地区。
CS病例增加的原因不明，但很可能是多因素的。根据CDC的数据，2014年458位没有产前检查的女性有21.8%分娩了CS婴儿。在接受产前检查的女性中，43%没有接受产前治疗，17%在分娩前30天内接受了治疗。没有治疗的女性虽然接受了产前检查，但15.6%从没有做过检测，38.5%在妊娠期间发生了梅毒血清转换。这些发现突显了降低CS发病率的一些主要障碍，包括产前检查的通路，妊娠期间筛查或诊断的缺乏，以及没有提供充足的治疗。
梅毒的分期和临床表现
梅毒经性接触传播，螺旋体在临床症状出现前穿透粘膜或者经皮肤的擦伤播散。潜伏期是21天至6个月。一期病损或无痛性下疳，在接种部位出现。如果没有治疗，下疳平均会在4-6周内自发缓解。局部的淋巴结病变伴随一期病变，在一期病变缓解后持续数月。淋巴结、质硬、非化脓性且无痛。一期病变常常被忽视。
二期梅毒在未治疗的一期病变后6-8周出现，有全身和局部的粘膜皮肤病变伴随着全身脏器和躯体的表现。这些临床表现可以很轻微，有些患者甚至没有可识别的二期病变就进入了潜伏期。表1列出了二期梅毒的大量临床症状。如果没有治疗，二期梅毒在1-6月内会自发缓解。
此后，患者进入梅毒的潜伏期，没有临床症状但血清检测为阳性。早期潜伏梅毒是指在感染1年内的发生的潜伏梅毒，而晚期潜伏梅毒是指在感染1年后。未知疾病持续时间的梅毒是指感染时间不明确的潜伏期梅毒。除了早期潜伏梅毒外，潜伏梅毒不通过性传播但能垂直传播。没有治疗的早期潜伏梅毒，高达25%的患者可能出现二期症状的反复，这样性传播仍然可能发生。
高达三分之一的未治疗患者会进展为三期梅毒。包括皮肤、粘膜和骨骼的良性肉芽肿病变，以及主动脉受累（心血管梅毒）。死亡病例大多数是三期梅毒，因心血管受累死亡。
神经梅毒可以发生在梅毒的任何期别。评估基于临床疑诊，包括在梅毒检测阳性背景下发生的精神状态的改变。诊断需要腰穿出现阳性的性病研究实验室试验（venereal disease research laboratory，VDRL）或除外其他诊断的脑脊液糖水平升高和蛋白降低。虽然二期梅毒的患者高达30-40%有脑脊液结果异常的记录，但并不推荐对没有神经系统症状的患者进行神经梅毒的评估和治疗。所有HIV阳性的患者应该进行全面的神经系统检查，而那些诊断了神经梅毒的患者应该进行HIV检测。
妊娠不影响梅毒的病程，但梅毒会显著影响妊娠的过程。孕妇的疾病期别不因妊娠而改变，但早期梅毒和潜伏期梅毒不经治疗分别会有>50%和35%的婴儿临床受累。妊娠期未治疗会使不良妊娠结局的风险提高到12倍。最近的一项系统综述显示，妊娠期未治疗76.8%有不良妊娠结局，而没有感染的不良妊娠结局发生率仅为13.7%。与没有感染的妊娠相比，即使经过治疗发生不良妊娠结局的风险仍然显著升高。
表1 梅毒的分期和临床表现
图2二期梅毒的手掌和脚掌病变
图3 二期梅毒的扁平湿疣
图4 梅毒检测的血清学成分以及筛查算法的比较
高致病地区
没有之前检测的证据
没有保险或低收入
妊娠期间诊断STD
为钱或毒品进行性交易
检测
梅毒螺旋体感染一直以来都是特别的诊断挑战。梅毒螺旋体不能在体外培养，在显微镜的亮视野下也不可见。此外，没有FDA认可的分子分析检测技术可用。虽然显微镜暗视野下的直接病原体检测可以在感染的早期提供推定诊断，但暗视野显微镜并不能广泛应用且临床实践中遇到的绝大多数梅毒病例是没有症状的。因此，梅毒诊断依赖于血清学检测，包括非特异性梅毒螺旋体抗体和特异性梅毒螺旋体抗体。
非特异性梅毒螺旋体检测（Nontreponemal tests，NTTs）包括快速血浆反应素试验（rapid plasma reagin，RPR）和性病研究实验室试验（venereal disease research laboratory，VDRL），检测被感染破坏的宿主细胞释放的心磷脂IgM和IgG抗体。这些检测能定性或随着疾病活动程度滴度增加，随着充分的治疗滴度降低。与潜伏梅毒相比，一期和二期梅毒的NTT滴度较高。大部分个体经充分的治疗后会转换为血清无反应，虽然有些患者将会持续梅毒血清固定。这种情况是持续的NTT低滴度（<1:8）而没有疾病活跃，这在潜伏感染较常见。这些NTTs的敏感性相应地取决于感染的期别。在极早期和极晚期的感染中敏感性较低，在二期梅毒中敏感性最高。NTTs的阳性和阴性预测值取决于被检测的人群，重要的是，NTT的假阳性与妊娠相关。
TT检测包括了所有检测梅毒螺旋体的IgM和IgG的特异性抗体。这些检测能确认之前梅毒螺旋体的感染，但不能区分活跃病例和经过治疗的病例。总之，TT检测在感染清除之后仍会终身有反应性。最常用的TT检测是螺旋体明胶凝集试验（the T pallidum particleagglutination assay，TP-PA）和荧光螺旋体抗体吸附试验（the fluorescenttreponemal antibody absorption assay ，FT-ABS)。最近在梅毒螺旋体抗体检测方面的进展产生了一些高敏感性和高特异性的TT检测，都是自动适应高通量检测。包括了酶联免疫吸收试验、化学发光免疫试验（chemiluminescence immunoassay，CIA）和多路复用珠酶免疫试验（enzyme immunoassay，EIA）等形式。这些检测的特异性与TP-PA和FT-ABS相当，但对于早期梅毒的诊断敏感性更好，而早期梅毒采用TP-PA、FT-ABS和TTs等有时会漏诊。
由于每一种可用的梅毒实验室检测都有局限性，没有一种检测可被用来单独诊断梅毒。因此，诊断算法由多种检测组成。
使用了数十年的诊断算法被称为“传统算法”，以NTT筛查开始，如RPR，随后是反应性标本经梅毒螺旋体特异性检测来确诊。2009年一个新的算法被设计提出，就是“反向算法”。这一算法是以螺旋体特异性检测（EIA或CIA）做筛查，反应性样本用定量RPR检测，结果不符的样本（那些RPR非反应性）使用TP-PA来检测辅助疾病和治疗状态的确认。如果TP-PA阴性（tEIA/CIA，eRPR，eTP-PA），可能是疾病非常早期的阶段或者是假阳性的EIA/CIA结果。事实上，KaiserPermanente的一项研究显示妊娠期有53%的结果不符（tCIA/eRPR/eTP-PA），重复检测结果为假阳性（转化至eCIA/eRPR/eTP-PA）。尽管如此，对于梅毒高发人群或临床高度可疑的病例，不符的结果更可能是早期梅毒，我们建议妊娠期间进行治疗而非重复检测。更近一步，患者可能是潜伏梅毒但RPR阴性，这样传统算法筛查可能是阴性，使用反向算法则能被筛查出来。由于检测结果存在假阳性的风险，尤其在低危人群中，开医嘱的医生应理解所开的那些检测的特点，这点非常重要。很多的实验室提供反向算法，但如果实验室不能自动反应出适合阳性螺旋体特异性检测结果的确认试验，作为医生也有责任去做。图4显示了检测的时间线，和传统算法和反向算法的流程图。
这两种算法各有优缺点，重要的是实验室要确立哪种算法最适于其人群需要。大容量实验室通常使用反向算法，利用高样本量、自动化和客观的检测解读。对低容量实验室，传统算法可能更具有成本效应，虽然需要对NTT进行手动操作和主观解读。
任何一种试验算法都不能区分梅毒是否经过治疗。因此，当患者螺旋体特异性和非特异性检测结果都阳性的话，在没有临床症状的情况下，要鉴别是梅毒血清固定（之前梅毒经过治疗后持续低RPR滴度）还是潜伏梅毒。治疗史和之前的RPR滴度可以帮助区分这两种诊断，常可以从当地或州的公共卫生部门获得信息。有些患者之前的治疗不充分或者治疗方案和感染时间未知，我们推荐针对这些妊娠患者按照梅毒感染时长未知来治疗。
先天性梅毒的预防和确认基于谨慎的孕妇筛查。推荐对所有的女性在围产保健开始时进行梅毒检测，但只有特定的一些州在晚孕期有强制检测。关于检测的频率，服务提供者们应该熟悉各自州的法律。选择性的筛查基于州法律、区域的发病率和依据管理指南和CDC建议的患者高危因素；即使如此，没有广泛的晚孕期检测，梅毒的真实发病率也不可知。获得性梅毒感染高危的女性，应该在28周-32周之间进行检测，分娩的时候再做一次。
多个研究已经展示了围产期开始的时候进行梅毒筛查的性价比。最近，重复检测的性价比已经被评估。我们鼓励所有妊娠女性在晚孕期重复检测梅毒。
胎儿梅毒的超声发现和病理生理
梅毒的垂直传播可以发生在梅毒的各个期别和妊娠的各个孕期。早期梅毒没有治疗的情况下>50%发生胎儿感染，而没有治疗的潜伏梅毒胎儿感染的发生率为35%。全面彻底的胎儿超声是目前评估胎儿感染最常见的方法。超声下特征性的胎儿异常是由于对梅毒螺旋体的剧烈炎症反应，但由于20周前胎儿的免疫系统尚未成熟一般看不到。经超声检查提示有胎儿感染证据的妊娠在治疗期间及胎儿治疗失败都有较高的胎死宫内发生率。
超声异常提示胎儿梅毒能被看到是在妊娠20周以后，这些异常，按发生频率递减排列，包括：
- 肝肿大（80%）
- 胎儿大脑中动脉（MCA）多普勒超声收缩期流速峰值提高提示贫血
- 胎盘增大（27%）
- 羊水过多（12%）
- 腹水（10%）和胎儿水肿
胎儿梅毒的病理生理由Hollier等在2001年第一次阐述，2014年由Rac等完善。胎儿梅毒有早期肝和胎盘受累的特点，继而是羊水感染和血液系统功能障碍，最终出现腹水和胎儿IgM的产生。由于孕妇梅毒不治疗期别会进展，会有更多的异常出现。梅毒经充分治疗后，胎儿梅毒的MCA多普勒异常和腹水首先消失，最先出现的胎盘增大和肝肿大最后消失。根据胎儿超声异常的发生率，下面这些结构/成分在对梅毒活跃女性超声检查时应该看到并记录：
- 肝脏长度
- 胎盘厚度
- MCA收缩期峰值流速
- 羊水指数
- 腹水或水肿的评估
对胎儿梅毒的表现了解甚少，可能是多种生理过程的结局，其病因可能导致临床上可见的致病情况。肝大是急性梅毒性感染的结果，夸张地髓外造血、心源性肝淤血，或甚至是梅毒治疗后产后研究中看到的治疗悖论。胎盘增大源于梅毒感染后胎盘绒毛的炎症和增大。这些组织病理学改变导致了子宫胎盘阻力的增加，与胎儿感染的程度相关。梅毒的治疗诱导急性血管灌注的改变，可能继发于JH反应。胎儿梅毒在血液系统可见的异常包括贫血和血小板减少。两者都是发育中的胎儿和新生儿的特定情况，可能源自胎儿和成人红细胞组分特点的差异，由胎儿感染诱发的胎儿造血的改变。
我们不推荐宫内输血，因为经苄星青霉素G充分治疗后可以逆转胎儿梅毒引起的血液系统异常。最后，超声正常并不能除外先天性感染。Rac等发现分娩时接受先天性梅毒治疗的新生儿12%在妊娠期间的超声是正常的。要意识到先天性梅毒的特定表现如骨病变做超声并不能检测出来。患者咨询应该包括超声的局限性以及分娩时谨慎查体除外新生儿感染，不论孕妇是否有治疗史。
妊娠梅毒的治疗
苄星青霉素G在妊娠期间高度有效，是妊娠合并梅毒和CS预防的唯一推荐治疗用药。研究发现苄星青霉素G妊娠期间清除孕妇梅毒可达99.7%，预防各个期别梅毒引起的CS的有效率达98.2%。
孕妇的治疗在妊娠期间越早开始越好，不同期别的梅毒采用相应CDC性传播疾病指南推荐的剂量（表4）。证据一致显示妊娠期间孕妇早期和充分的治疗可使CS的发生率降到最低，并逆转妊娠结局。如果BPG少用任一个剂量或两次用药间隔延迟超过了10天，整个治疗方案要重新开始。同样地，如果孕妇用了其他的方案而不是BPG或者无法做到充分的治疗，推荐使用合适的青霉素方案重新治疗。
对于一期、二期和早期潜伏梅毒，基于专家意见和临床经验，通常都推荐增加一个剂量的BPG。虽然没有随机对照研究来比较妊娠早期梅毒使用1剂和2剂青霉素，药理理论上的收益支持多增加一次剂量。Nathan等研究了25位足月女性的血清BPG浓度，发现血清浓度≥0.018ug/mL（需要的杀螺旋体浓度）的女性在经过一周之后浓度显著降低。7天后，36%的血清浓度已经低于需要的杀螺旋体的浓度。我们继续推荐早期梅毒增加一剂BPG，尤其是>孕20周，但需要更多的研究来进行确定妊娠期间最有效的治疗，尤其是在全美BPG短缺的背景下。
在孕妇梅毒治疗后，每月随诊NTT以确认NTT滴度没有4倍升高，而4倍升高是临床认为的显著性滴度改变。我们这样说是为了强调2个重要的点。首先，滴度的下降随着不同期别的孕妇疾病状态和妊娠期间治疗时间的不同是会变化的，在最近的一项回顾性综述中只有38%的孕妇分娩时会达到4倍下降。这样，人类妊娠的长度看上去对于测量梅毒治疗后充分的孕妇血清学反应来说是不够的。如果患者NTT滴度在妊娠的时候没有4倍降低，、应该在产后继续血清监测。其次也是最重要的一点，孕妇经过充分的梅毒治疗后滴度下降的程度对于胎儿治疗的失败是没有预测性的。如果NTT滴度增加了4倍或者症状持续存在或者再次出现就要考虑孕妇治疗是否失败或有没有再次感染。可疑治疗失败应该评估神经梅毒并再次给予3个剂量BPG治疗。如果诊断了神经梅毒，患者就要相应地进行治疗。
治疗失败
胎儿治疗失败定义为经充分的孕妇治疗后诊断为先天性梅毒。
胎儿治疗失败的危险因素包括：
-早期梅毒（<1年）
-超声异常提示胎儿梅毒
-妊娠晚期的治疗
治疗的时机不影响孕妇的治愈率，但会影响CS的发生率。治疗和分娩之间的间隔越短，CS的发生率越高，尤其是治疗距离分娩≤30天。因此，孕妇充分治疗的标准不仅仅是接受BPG治疗的剂量数与梅毒的期别是否匹配，还包括治疗开始的时间是否在分娩30天之前。
青霉素过敏
女性青霉素过敏应该进行脱敏治疗，而后给予合适的青霉素方案治疗。口服和静脉脱敏方案都有描述。脱敏治疗可以由有经验的妇产科医生进行，或同时与过敏和免疫领域的专家一起执行。妊娠期口服的脱敏方案可以在2015年CDC性传播疾病治疗指南中找到。
没有足够的证据提示其他抗生素可以有效地治疗妊娠合并梅毒。多西环素和四环素妊娠期间都是禁忌，而大环内酯类又与妊娠期间治疗失败相关，一方面是不稳定的胎盘通过率，还有螺旋体的耐药。头孢曲松具有高度的杀螺旋体性，具有好的胎盘透过性，11位<20周的一期或二期梅毒的孕妇中应用发现的治疗有效率100%。但需要更多的证据来确认头孢曲松在整个孕期各期别梅毒治疗的有效性，是否能成为安全的可替代选择。
JH反应（吉海反应）
螺旋体感染的治疗能导致JH反应。这一反应源于螺旋体的快速杀死过程中内毒素、脂多糖、前列腺素和细胞因子的释放，导致急性炎症反应。在非妊娠患者中，一期和二期梅毒JH反应的发生率为95%，由于潜伏梅毒的螺旋体水平很低故而很少有症状。在神经梅毒中，观察发现12-75%病例有JH反应。
临床症状表现为一过性全身和局部的螺旋体疾病的恶化。发热、心动过速、寒战、关节疼痛、咽喉炎、头疼、白细胞增多伴随淋巴细胞减少，还有皮肤病损的恶化的报道，从而造成了梅毒治疗的“治疗悖论”。症状会在梅毒治疗后2-8小时开始出现，24小时后减轻。
治疗是退热和静脉补液支持治疗。已有提出用皮质醇来降低反应的强度，但是缺乏有效性的证据，尤其是在妊娠期。较小剂量逐渐增加青霉素的剂量看上去也不降低反应的强度，因为JH反应是一种给予杀螺旋体最小剂量达到10U/kg就可能有的全或无的事件。
JH反应在孕妇中的发生率高达44%，可能导致早产、胎儿心率异常和死产。在一期病变中发生率100%，二期梅毒发生率60%，不知道期别的患者发生率会超过一半。妊娠特异性的并发症包括宫缩（56-67%）、胎动减少（67%）以及胎心减速（50%）。最主要的并发症在治疗后24小时将会缓解。对于胎儿可活的病例，第一剂BPG应该考虑在接收临产和分娩的病房注射，并进行至少24小时的胎心监护。胎心异常在治疗前或治疗期间出现，尤其是超声异常的情况下，可能提示严重的胎儿受累。如果JH反应诱发了早产，处理应该遵循标准的产科保健流程。胎心异常如果在妊娠≥34周时出现，尤其反复发生的减速宫内复苏无效，建议终止妊娠，同时胎儿（和妈妈）进行产后治疗。妊娠期预产期前胎心率异常的处理应该个体化。剩下的BPG剂量可以在门诊给药，无需担心JH反应。妊娠梅毒的处理需要综合方案，整合包括检测结果、治疗史、查体发现、疾病分期、诊断时的孕周以及治疗前的超声发现等信息。
推荐总结
在产前检查开始的时候、孕晚期和分娩时进行梅毒检测
对所有的阳性检测结果，采集病史并进行体格检查以确定梅毒期别
如果患者没有症状，确认既往感染是否经过充分的治疗，因为患者可能是血清固定（NTT滴度<1:8）
如果充分的治疗不能确认或者滴度有≥4倍升高，进行再次治疗（感染时间未知的梅毒）
根据妊娠期梅毒的分期进行治疗；为了胎儿受益早期梅毒推荐2剂苄星青霉素。
如果胎儿已可活，进行全面彻底的超声检查来评估胎儿梅毒。
如果胎儿已可活，在接收临产和分娩的病房给予第一剂苄星青霉素，行24小时胎儿持续监护。
有或没有超声异常或胎儿水肿，如果在孕妇治疗时或治疗前出现胎儿心率异常的证据，考虑行晚期早产终止妊娠并进行治疗。
苄星青霉素的额外剂量可以在门诊给药
治疗前超声异常的妊娠推荐系列超声监测异常情况是否缓解
晚孕期考虑在产前行梅毒检测
分娩时通知新生儿科对新生儿进行充分的评估
胎盘送病理进行组织学检测评估
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