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一、正常育龄女性生理状态下的内分泌变化 妇科内分泌具有周期性，包括卵巢的周期性排卵和生殖系统激素的周期性变化。主要体现在下丘脑、垂体、性腺及靶器官组织通过正负反馈调节等相互作用，在这个过程当中，下丘脑-垂体-卵巢轴 （hypothalamic-pituitary-ovarian axis，HPOA）调节着女性从生长、发育、成熟、生育直至衰老的一生。下丘脑产生以脉冲式释放的促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone, GnRH），是月经周期的始动者。GnRH作用于垂体促使其分泌促性腺激素（gonadotropin, Gn），包括卵泡刺激素（follicle stimulating hormone, FSH）和黄体生成素（luteinizing hormone, LH）。FSH和LH调节卵巢雌、孕激素的生成，而卵巢产生的雌、孕激素除了影响子宫内膜使其发生周期性变化，又经血液循环对下丘脑GnRH的脉冲分泌和垂体促性腺激素的分泌产生关键性的反馈调节作用，从而使月经周期周而复始的规律发生。下丘脑、垂体与卵巢之间相互调节、相互影响，形成了完整而协调的神经内分泌系统，称之为HPOA。HPOA属于神经内分泌调节。此外，大脑高级中枢和激活素-抑制素-卵泡抑制素系统也对HPOA的调节产生一定的作用。如果轴系中某个环节受损，女性的内分泌功能将发生改变而影响其生殖及其它生理功能。 下丘脑-垂体-卵巢性腺轴内分泌激素测定包括雌二醇（Estradiol，E2）、孕酮（Progesterone，P）、卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、睾酮（teststerone，T）和催乳素（prolactin，PRL）六项。激素水平随卵泡的发育在整个月经周期中呈现周期性变化。每个实验室采用不同的检测方法及试剂，各有其正常范围。月经周期第1-3天取血测定基础值，月经周期第22天即月经前7天，取血测定E2及P，了解排卵及黄体功能。 1.雌激素的变化：雌激素是女性体内最主要的性激素，人体内雌激素包括雌二醇、雌酮和雌三醇。其中雌酮和雌二醇可以互相转化，而雌三醇是前两者不可逆转的终产物，活性最弱。雌二醇的活性最高，主要来源于卵巢，少数由肾上腺分泌的雄烯二酮经外周组织转化而来，转化的部位主要在肌肉和脂肪，因此其主要代表卵巢的功能。正常月经时，雌激素的合成部位主要在卵巢颗粒细胞，血中95%的雌二醇来自卵巢的优势卵泡和黄体，其产量波动于60～600 ug/24h。正常育龄女性卵泡早期雌二醇＜184p mol/L（50 pg/ml），随卵泡发育E2迅速上升，排卵前1天-2天达到峰值，自然周期为918～1835 pmol/L（250～500 pg/ml），每个成熟卵泡分泌雌二醇水平为918～1101 pmol/L（125～250 pg/ml），黄体萎缩后逐渐下降到卵泡早期水平。 2.孕激素的变化：孕激素主要由排卵后的黄体颗粒细胞、妊娠后的胎盘合体滋养细胞产生。卵泡期卵泡不分泌孕酮，排卵前成熟卵泡的颗粒细胞在LH排卵高峰的作用下黄素化，并开始分泌少量孕酮。排卵后形成的黄体分泌孕激素开始增加，排卵后7～8天黄体成熟时孕激素浓度达高峰，如果未受孕，则黄体退化，孕激素值逐渐下降，月经来潮时降至卵泡期水平。如果受孕，妊娠黄体及胎盘继续分泌孕激素。肾上腺皮质分泌少量的孕激素。在绝经过渡期，妇女体内卵泡数量减少加速及卵泡质量下降，有时卵泡不能发育成熟而不排卵或黄体功能不全，因此孕激素分泌相对下降。在正常育龄妇女卵泡期血清孕激素水平很低，低于1.5 ng/ml，在黄体期的范围为16-95 nmol/L（5-30 ng/ml），黄体期孕酮＞16 nmol/L（5 ng/ml）可断定有黄体形成，黄体中期即排卵后7天左右孕酮＞32 nmol/L（10 ng/ml），每日合成孕酮25～50 mg，足以证明功能性黄体的存在，说明黄体功能正常。 3.雄激素的变化：女性的雄激素主要来自肾上腺；卵巢也能分泌部分雄激素，包括雄烯二酮、脱氢表雄酮、睾酮。脱氢表雄酮主要由肾上腺分泌，随着年龄的增加肾上腺功能逐渐老化其水平逐渐下降。正常育龄妇女循环中的雄烯二酮60%来源于卵巢，40%来源于肾上腺。睾酮是女性体内活性最高的雄激素，卵巢与肾上腺来源分别占20%，其余60%由外周组织中的雄烯二酮转化而来。睾酮正常范围为0.7-2.8 nmol/L（20-80 ng/dl）。 4.促性腺激素的变化：促性腺激素包括卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH），是在下丘脑释放的GnRH的调控下由垂体的促性腺细胞分泌的糖蛋白激素，呈脉冲式释放。GnRH的脉冲频率越快，越有利于LH的分泌；较慢的频率则有利于FSH的分泌。持续的GnRH刺激在经过一短暂的兴奋期后，反而会对FSH和LH的分泌产生抑制作用。FSH的主要功能是刺激卵泡颗粒细胞的增殖，并诱导芳香化酶的活性，促进卵泡发育和成熟，进而分泌雌激素和促进排卵。LH刺激卵泡膜细胞内的雄激素合成，后者经颗粒细胞内芳香化酶作用转化为雌二醇。在性成熟期FSH、LH的脉冲释放是控制卵巢排卵的关键因素。在排卵前24～48小时雌二醇分泌达高峰，对下丘脑垂体产生正反馈作用，从而出现FSH、LH高峰，LH峰值高于FSH。排卵发生在LH峰值后36小时。正常育龄妇女FSH基础值为5～30IU/L，排卵前峰值为基础值的2倍以上。LH基础值为5～20IU/L，排卵前升高至3倍。若FSH、LH值均处于正常范围，应注意LH/FSH比值，当比值≥3时提示有多囊卵巢综合征的可能。 5.催乳激素的变化：PRL由腺垂体的催乳素细胞合成和分泌的由198个氨基酸组成的多肽激素，具有促进乳汁合成的功能。体内PRL以不同分子量出现，正常情况下小分子PRL最多，生物活性最大，而大分子和大大分子PRL分泌少，生物活性低。其分泌主要受下丘脑释放入门脉循坏的多巴胺（PRL抑制因子）抑制性调节。促甲状腺激素释放激素也能刺激PRL的分泌。同时PRL又受多种因素如情绪、运动、性交、饥饿、进食、胸壁手术、疱疹、某些精神科和消化科药物等的影响，入睡后其分泌增加，下午较上午升高，因此应该在上午10～11时左右采血，但避免饥饿及进食高蛋白、高脂肪食物。研究表明，PRL在青春期缓慢上升，直至达到成人水平。在育龄期妇女的月经周期中随E2的变化有小的波动，在E2峰值后形成小峰但仍小于25 μg/L。 二、子宫内膜异位症疾病的内分泌变化 已知子宫内膜异位症是一种性激素依赖性疾病，异位组织中也有雌激素、孕激素和雄激素受体。无论异位子宫内膜来源如何，其生长均与卵巢内分泌有关。有关内异症引起的内分泌各种变化与疾病所致的解剖改变、卵巢相关病变、腹腔内环境改变等有关，而针对疾病产生的手术治疗和药物治疗也会引起内分泌和卵巢功能的改变。 内异症患者由于卵巢颗粒细胞在激素合成过程中存在缺陷，影响卵泡的成熟和发育，导致卵泡发育过程异常，黄体功能不健全、未破裂卵泡黄素化综合征（luteinized unruptured follicle syndrome, LUFS）和高泌乳素血症等，进而引起一系列内分泌变化。目前多数学者认为，对于中、重度内异症患者，引起不孕的主要机理可能是盆腹腔组织脏器的粘连或梗阻引起的解剖结构异常，但对于轻度内异症，更重要的影响因素可能是免疫功能异常和内分泌紊乱。 1.卵泡发育过程异常 内异症中卵泡的发育异常，可表现为排卵前卵泡数量、卵泡生长发育、优势卵泡大小异常以及卵泡雌激素水平低下，卵泡液中雌激素、雄激素和孕激素水平降低，激活素水平升高。文献报道，对内异症患者进行体外受精及胚胎移植（invitrofertilization- embryotransfer, IVF-ET）的结局明显低于其他原因的不孕患者，其原因可能为：雌二醇峰值下降、LH分泌受损、卵泡期延长等，都降低了卵母细胞的质量。内异症会影响卵泡发育及排卵，卵巢内膜异位囊肿导致IVF时获卵泡数下降，且卵泡数与囊肿大小无关。经阴道超声连续监测内异症患者的卵泡发育过程，发现在微小内异症患者，18个月经周期仅12个周期（占67%）卵泡发育正常。卵泡发育过程异常表现为发育缺失、迟缓、异常卵泡变化、未成熟卵泡破裂、黄素化未破裂卵泡。Doody等比较了46例内异症和18例正常妇女的卵泡生长率和排卵前卵泡生长时间，发现内异症患者的卵泡生长率明显低于正常妇女，排卵前卵泡生长发育时间与正常妇女相比明显延长。 2.黄体功能不全 卵巢是内异症的高发部位，由于子宫内膜处于卵巢内而引起卵巢功能紊乱，使得卵巢卵泡期泡膜细胞内的LH受体减少，LH受体的浓度变小，从而减弱了LH的功能，这就造成了激素的合成及排卵出现障碍，最终引起黄体发育功能不全而不利于孕卵着床。 黄体功能不全可能是内异症患者不孕的原因，发生率约为25%-45%，且内异症患者中自然流产率较高，有文献报道为40%~50%，这可能与黄体功能不全有关。Cahill等研究发现轻型内异症合并不孕患者体内HPOA轴功能异常，导致排卵前卵泡内的颗粒细胞对LH的刺激不敏感，卵泡发育迟缓，影响黄体的功能，由于雌二醇、孕酮水平低造成黄体萎缩不全，将进一步影响下一周期的卵泡发育、排卵及胚胎着床。 3.LUFS LUFS是一种排卵障碍，卵泡发育成熟，但由于患者神经内分泌功能失调，催乳素增加，抑制促性腺激素的分泌，LH峰值降低，继而影响卵巢功能；或由于催乳素增加，影响卵泡颗粒细胞内LH受体的合成和维持，使卵泡对LH反应迟钝，卵泡虽然成熟但不经排卵而直接黄素化。部分学者认为子宫内膜异位症患者如病灶位于卵巢上，反复出血引起卵巢周围组织粘连，纤维性粘连带包裹卵巢，使卵泡即使排出白膜外，仍包裹于紧贴卵巢表面的粘连带中，进而引发LUFS。 内异症患者中18% -79%有LUFS。Kaya等报道，研究126例内异症患者卵巢受累与LUFS的关系，其中58例经腹腔镜和超声诊断，轻、中和重度内异症中LUFS的发生率为13.3%、41.2%和72.7%，37例受累者发生率为45.9%，21例卵巢未受累者发生率为9.5%，而68例无内异症者LUFS占5.9%。故认为内异症病灶累及卵巢时LUFS明显增加。 LUFS特点为卵泡发育成熟且卵泡出现黄素化，患者基础体温双相，子宫内膜呈分泌期改变，但是成熟的卵子不能排出，无受孕可能。诊断依据为在LH高峰后2天，B超监测卵泡仍继续生长；腹腔镜下，在应有的排卵期后4天-10天，在卵巢表面没有发现排卵孔或黄体血肿；月经周期中，腹腔液量尤其是腹腔液中雌、孕激素水平无突发性升高。 4.高催乳素血症 催乳素除在人体垂体前叶催乳素细胞分泌以外，妊娠子宫的蜕膜组织、分泌晚期的子宫内膜组织及部分肿瘤组织等也可分泌PRL，其具有催乳、调控卵巢黄体功能及免疫调节等作用。目前认为，内异症患者PRL分泌亢进可能与下列因素有关：① 壁层腹膜受躯体神经支配，腹腔的大量异位内膜病灶持续刺激，可经传入神经到达中枢，反射性引起PRL分泌亢进，与吸吮乳头引起PRL分泌亢进的机制相似；② 郝敏等（2000年）研究证实，异位内膜的间质细胞本身可以分泌PRL，并引起腹腔液中PRL水平的升高，异位内膜间质细胞分泌PRL水平随病变程度加重而升高。③ 垂体PRL细胞对促使PRL分泌的因素（如雌激素、痛经、不孕）引起的精神应激过度敏感。 内异症中有13%-36%发生高泌乳素血症。Gregoriou等测定40例内异症合并不孕的患者的基础血PRL及给予促甲状腺释放激素后的血清PRL水平，发现患者的基础PRL及给药诱发后的PRL均与临床分期明显相关，分期越晚，PRL越高。 卵泡期PRL升高可抑制性轴功能，抑制性激素的合成及分泌，从而影响卵泡发育，成熟及排卵。PRL主要抑制垂体FSH的分泌，FSH的降低可影响卵泡发育及LH受体的形成，导致卵泡对LH不敏感，易发生LUFS；血清PRL升高使FSH，LH活性降低，削弱了对卵巢的刺激作用，从而使得卵泡发育不良，分泌减少。黄体是卵泡发育的继续，任何影响卵泡发育的因素均可导致黄体功能不足，所以高PRL可能引起黄体功能不全。 5.瘦素的变化 1994年由美国学者通过实验首先阐明瘦素是肥胖基因的产物，是脂肪细胞分泌的一种由167个氨基酸组成的肽类激素，瘦素及其受体不仅在脂肪组织，而且在人的卵巢颗粒细胞、子宫内膜的腺体和基质细胞以及输卵管的纤毛上皮均有表达，它们与女性生殖功能密切相关。瘦素对生殖的调节是双重的，在下丘脑和垂体起促进作用，在性腺，瘦素浓度过高、缺乏或过低均能引起生殖功能异常。在内异症不孕患者腹腔液中的瘦素水平明显高于输卵管性不孕和正常妊娠组，通过影响卵巢颗粒细胞分化，阻止LH受体形成，干扰优势卵泡发育。此外，瘦素还可诱导单核巨噬细胞TNF、IL-6、IL-12分泌增加，抑制精子活动，干扰精卵结合，高水平的瘦素还能直接抑制子宫内膜间质细胞的蜕膜化，影响孕卵着床。 6.细胞因子的影响 内异症患者体内腹腔积液的增加，腹膜巨噬细胞数量及活性增加，使得腹腔内细胞因子和炎症介质增加，改变腹腔环境、影响卵泡发育。 （1）白细胞介素（Interleukin, IL）：包括IL-1，IL-6和IL-8等，由活化的单核细胞及巨噬细胞分泌，可诱导T、B淋巴细胞活化，产生效应，具有多种功能。IL-1家族可以调节卵母细胞成熟。IL-6为联系免疫系统和内分泌系统的重要介质，参与调节芳香化酶活性，从而影响卵巢激素的合成和分泌，参与卵泡形成和发育、受精、卵裂、种植等生理过程。内异症患者腹腔液中增加的IL-6、8等可降低颗粒细胞生成及卵泡发育不良，影响卵巢功能，改变盆腔内环境，影响卵子发育。 （2）内皮素（endothelin, ET）-1：是一种由内皮细胞产生的强血管收缩肽。高亲和力ET-1受体不仅存在于血管平滑肌和内皮细胞，还存在于女性生殖道、巨噬细胞等组织中。巨噬细胞能分泌ET-1，内异症患者腹腔中巨噬细胞数量增多、活性增强，分泌的ET-1增加。而且巨噬细胞分泌的细胞因子IL-1、IL-6和TNF增加，这些细胞因子均能刺激子宫内膜血管内皮细胞ET-1和腹腔液中ET-1水平升高。此外，内异症患者卵泡液中ET-1水平明显升高，排卵后卵泡液流入腹腔也使ET-1水平升高。腹腔液中高水平的ET-1及卵巢组织局部生成的ET-1可显著抑制卵巢颗粒细胞孕酮的基础分泌和LH诱导的分泌，不利于卵泡的发育。 （3）基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）：为一族锌结合蛋白，包含胶原酶、明胶酶和基质溶解酶，可以分解所有细胞外基质成分，其抑制物（tissue inhibitor of metalloproteinase, TIMPs）通过调节MMPs的活性而调节细胞外基质。正常子宫内膜细胞分泌TIMPs，而体外培养的异位内膜细胞则持续合成TIMPs ，其分泌量与月经周期无关，导致TIMPs/MMPs平衡打乱。腹腔液中的TIMPs/MMPs比例失调可调整卵巢排卵前和黄体期的TIMPs/MMPs比例，致排卵不良、LUFS、黄体功能不全，导致不孕。 （4）其他：内异症患者腹腔液中雌、孕激素生成紊乱影响卵子生产，异位子宫内膜中巨噬细胞凝集，组织因子蛋白酶活化受体增加，巨噬细胞分泌TNF增加，抑制卵巢颗粒细胞合成，影响排卵，对促性腺激素的反应性下降，诱导卵泡细胞、间质细胞、颗粒细胞凋亡，参与卵泡闭锁，影响优势卵泡者腹腔液中单细胞趋化蛋白。
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发表于 2017-10-9 14:05:56
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发表于 2017-10-11 14:14:25
