宫内环境与胎儿及新生儿脑损伤

春丽 · 发表于 2017-9-14 13:28:51

胎脑发育取决于自身基因调控、外界环境和宫内母胎自身因素等的相互作用，需要循环、氧合、新陈代谢及免疫反应等在母胎间协调。当这些相互作用发生障碍时，会出现脑发育异常或脑损伤。其中，宫内环境尤为重要，任何可使其发生改变的因素如感染、炎症、缺氧缺血、激素、有毒有害物质和营养等都会修饰胎脑发育的正常过程。

1、宫内感染、炎症、缺氧缺血与胎儿及新生儿脑损伤

1.1 临床及实验室证据宫内感染或炎症不仅与脑室周围白质软化（ PVL）、脑瘫（ CP）相关，还与一系列远期神经发育障碍如自闭症、精神分裂症相关。早期有关脑白质损伤的病因学假说认为，是早产儿自身的易感性引起脑白质损伤。而 Burd 等用炎症诱导早产的动物模型与非感染诱导早产的动物模型相比，证实并非早产本身导致胎儿神经元畸变，而是宫内炎症暴露和胎儿神经炎症发展所致。近来，越来越多的临床和实验室证据都支持产前宫内感染，既可导致早产又可同时导致 PVL 或 CP。Wu 等  的 Meta分析指出，在早产儿中，临床绒毛膜羊膜炎与 CP 及 PVL 明显相关，组织学绒毛膜羊膜炎与 PVL 明显相关；在足月儿中，临床绒毛膜羊膜炎与 CP 明显相关。并进一步指出伴绒毛膜羊膜炎的早产儿发展为 CP 的概率远远大于伴绒毛膜羊膜炎的足月儿（ 28% vs. 12% ）。Shatrov 等的 Meta分析同样证实，临床绒毛膜羊膜炎是囊性脑室周围白质软化（ cPVL）和 CP 的危险因素。流行病学研究指出，羊水中高水平白介素（ IL） -6、IL-8 和脐血管炎（ funisitis）是 CP 的独立危险因子。脐血中肿瘤环死因子（ TNF） -α、IL-8 水平升高与 CP 相关。Kadhim 等证实，有感染病史的PVL 患儿在白质病灶区细胞因子尤其是 IL-1β和 TNF-α显著增加。

1.2 新生儿缺氧缺血性脑损伤病理特点  缺氧缺血性脑损伤是胎儿和新生儿死亡或远期运动、智力障碍的常见原因。宫内缺氧缺血性环境常见于子痫前期、前置胎盘、胎盘早剥、羊水栓塞、脐带异常、围产期窒息等情况。早产儿缺氧缺血性脑损伤以 PVL 为病理特征，根本原因是由低氧引起脑室周围动脉边缘区域缺血，最终液化形成软化灶。其分为两种类型：一是局灶型；二是弥漫型。局灶型指肉眼可见的脑室周围白质坏死性损伤，主要引起少突胶质细胞前体凝固性坏死及软化囊腔形成，伴小胶质细胞浸润和反应性星形胶质增生，又称为囊性脑室周围白质软化（ cPVL）。此类损伤过去常见，但近来报道发生率只有约 5% ，更多的则是第二种类型，即显微镜下可见的弥漫性坏死损伤，主要是少突胶质细胞前体的弥漫性损伤和凋亡性坏死，少突胶质细胞弥漫性丢失，少见大的囊腔。损伤早期见大量小胶质细胞聚集于脑室周围白质，晚期见大量肥大星形胶质细胞增生伴少突胶质细胞髓鞘化障碍，后果是脑白质容量减少和相对脑室扩大，该型又称为非囊性脑室周围白质软化（ non-cPVL）。脑室周室管膜下生发基质和脑室内出血可与 PVL 共存。

少突胶质细胞前体为脑白质病变中的关键靶细胞，对缺氧缺血、炎性介质具有高度敏感性，一遭损伤立即死亡。亚急性和慢性损伤阶段少突胶质细胞祖细胞增生可使其得到补偿。过去认为，早产儿脑损伤的主要部位是脑白质。近来越来越多证据表明灰质损伤也是早产儿脑损伤的重要部分。由于脑白质损伤不可避免地会破坏皮质传入和传出连接，不难预见紧接着会出现皮质神经元损伤，可以是轴突和（或）神经元胞体破坏的直接结果，也可以继发于传入神经阻滞后。

足月儿因缺氧缺血程度的不同出现以灰质为主的选择性损害表现。如不完全性窒息（逐渐发生的）时，首先发生器官间分流以保证心、脑血供。随缺氧持续，血压下降，发生二次分流（脑内分流），即前脑循环血管收缩使大脑半球血供减少，后脑循环血管扩张使丘脑、脑干和小脑的血供增加。因此，大脑半球较易受损，常伴脑水肿。完全性窒息时（突发的急性窒息），二次分流的代偿机制失效，以丘脑、脑干和基底节损害为主，不发生脑水肿。

1.3 炎症级联反应机制流行病学和动物实验都表明宫内感染或缺氧缺血均可导致严重的炎症级联反应，促炎细胞因子通过不同途径引起脑损伤：（ 1 ）直接细胞毒作用。（ 2）抑制少突胶质细胞前体细胞增生和分化成熟。（ 3）诱导少突胶质细胞凋亡。（ 4）引发髓鞘降解。（ 5）激活血管内皮细胞，促进其凝血活性，抑制其抗凝、纤溶作用，影响血管内细胞黏附、凝聚、血栓形成。（ 6）促进兴奋性氨基酸释放，以 N-甲基-D-门冬氨酸（ NMDA）受体作中介，导致神经元坏死等。

大多数宫内感染或胎儿炎症反应综合征（ FIRS）的发生是由于病原微生物通过阴道、宫颈上行性入侵羊膜腔，诱发先天性免疫反应，并导致胎盘、绒毛膜羊膜炎症，同时产生炎性细胞因子及其他炎性介质，启动自发性羊膜早破和早产。炎性细胞因子及其他炎性介质经胎儿吞咽、胎肺吸入或眼睛、鼻黏膜接触羊水而进入胎体，同时又可通过胎盘和不成熟的血脑屏障进入胎脑，激活小胶质细胞和星形胶质细胞，进一步诱导胎脑产生细胞因子，从而破坏少突胶质细胞前体引起脑白质损伤。缺氧缺血时，脑受损局部的星形胶质细胞和小胶质细胞也会激活，产生、释放细胞因子、趋化因子和黏附因子等炎性介质，导致一系列级联反应，引起脑白质病变。另外，炎症也可打破胎脑血流动力学的稳定性，与缺血缺氧相互作用放大脑损伤，即炎症对缺氧缺血性脑损伤起增敏作用。临床上区分缺氧缺血与感染或炎症的作用孰轻孰重很困难，在多数情况下，两者相互作用，同时存在，可单独或共同作用造成新生儿的脑白质损伤。受损或坏死细胞释放细胞内容物可引起非感染性炎症（无菌性炎症）。例如缺血再灌注损伤引起的炎症就缺乏微生物感染证据。无菌性炎症以白细胞、巨噬细胞募集和促炎性细胞因子、趋化因子产生为特征。羊水粪染亦能导致胎儿炎症细胞因子释放，如 TNF-α，IL-1β，IL-6，破坏脑室周围鞘磷脂生成。胎粪对于早产儿较足月儿危险性更高。早年有文献报道，早产儿胎粪污染者脑瘫的发生率为41% ，但鉴于有“早产”因素干扰，尚不能肯定胎粪是独立危险因素。

1.4 免疫学机制先天性免疫系统在新生儿脑损伤中的作用是近年研究的一大热点。大脑生长发育与免疫系统尤其是先天性免疫的发育密切关联。正常情况下，它们担当起抵御发育期大脑病原微生物入侵的第一道防线。感染、炎症或缺氧缺血都可以不同程度地激活先天免疫系统，导致先天性免疫信号传导系统的级联反应，最终导致神经元可逆或不可逆损害。

尸检和影像学资料均证实脑白质损伤患儿的胸腺体积比无脑白质损害者要小，而胸腺为中枢免疫器官，为 T 细胞分化、成熟的地方。如果在新生儿时期切除胸腺更容易引起脑白质损害，以上均提示 T 细胞功能状态和脑损伤之间存在必然联系。

近年来研究证实，星形胶质细胞和小胶质细胞是脑内的抗原提呈细胞和免疫效应细胞，非激活状态下，它们在维持少突胶质细胞前体存活和分化过程中起重要作用。星形胶质细胞能呈递 Th2 细胞，激活的小胶质细胞能分泌 IL-12而促进 Th1 细胞的反应，它们也能产生趋化因子影响 Th1、Th2 细胞的聚集。缺氧缺血、感染、炎症等刺条件激后，反应性星形胶质细胞和小胶质细胞激活，产生促炎细胞因子如 IL-1β、IL-6 和 TNF-α 等以及自由基、活性氧，进一步发挥细胞毒性作用，介导少突胶质细胞前体细胞的凋亡和髓鞘化的损伤。

2、糖皮质激素与胎儿及新生儿脑损伤

糖皮质激素是调节脑功能的重要激素，不仅参与物质代谢和应激反应，还参与神经系统的发育、成熟和凋亡。中枢神经系统是糖皮质激素作用的重要靶器官，从神经的形成到神经元间、神经元与神经胶质细胞间的相互作用等均需要糖皮质激素的参与。然而，妊娠期间胎儿体内持续的糖皮质激素水平过高或缺乏都不利于胎脑的正常发育，甚至导致脑结构改变。

大量临床研究证实，产前糖皮质激素应用明显降低新生儿肺透明膜病的发生率和新生儿死亡率，脑室内出血的发生率也显著降低。产前糖皮质激素单个疗程应用能降低脑室周围白质软化和脑瘫；多个疗程应用虽能改进胎儿肺功能，但对胎儿的中枢神经系统结构和功能以及胎儿的生长有不利的影响。

倍他米松和地塞米松是产前促胎肺成熟应用最广泛的两种糖皮质激素，二者都是含氟化合物。实验研究提示纯的地塞米松和倍他米松对中枢神经系统的影响没有任何差异，但是地塞米松制剂中所含防腐剂亚硫酸盐可能有毒。尽管还没有随机对照研究比较这两种糖皮质激素的效果及潜在不利影响，但根据临床和动物的观察性研究，倍他米松优于地塞米松。

根据 2010 年英国皇家妇产科学院（ RCOG）指南，近年来关于产前糖皮质激素应用的共识是：单个疗程产前糖皮质激素是对处于孕 24 —— 34 + 6 周有早产危险的母亲最为重要的治疗，能够预防早产儿呼吸窘迫综合征和脑损伤；倍他米松优于地塞米松；多个疗程的糖皮质激素应当避免。

3、妊娠期物质滥用、营养因素与胎儿及新生儿脑损伤

3.1 妊娠期物质滥用妊娠期物质滥用除了引起孕妇中毒或成瘾之外，还对胎儿和新生儿中枢神经系统造成不利影响，使之处于终身后遗症的危险中。

有关孕期大麻暴露对胎儿和新生儿影响的研究有限且有争议，其致畸作用尚不确定，但可以肯定大麻会通过干扰正常内源性大麻素信号通路影响发育中脑细胞的调节。

产前可卡因暴露除引起局部麻醉和血管收缩外，还可阻滞突触前儿茶酚胺再摄取，并对多巴胺转运体的功能造成长期影响，也会损害发育中端脑的切向和辐射状迁移。这些打击与远期行为缺陷相关。

乙醇是一种可改变大脑皮质感觉中枢的物质。母亲妊娠期间饮酒对胎儿的影响，轻者表现为轻度神经发育异常，称胎儿乙醇效应；重者则有特征性表现，称胎儿酒精综合征。乙醇及其初级代谢产物乙醛具有致畸性，即使是小剂量暴露，长期毒性作用也能累及脑和面部的中线结构。皮质中可观察到的改变包括结构异位和小脑回畸形以及皮质体积的普遍减小。许多产前乙醇暴露的动物模型证实乙醇能损害皮质发育的早期阶段，且作用的主要靶点是切向迁移的神经祖细胞，表现为增生减少，死亡增加。体外实验也发现，产前乙醇暴露使辐射状迁移的神经祖细胞分化为神经元和神经胶质细胞的能力下降。近来有研究发现，乙醇通过激活 TLR4 诱导炎症，意味着炎症和乙醇暴露对早期脑发育的损害可能有相似的机制。

烟叶燃烧时可以释放数千种有毒有害物质。烟草中的尼古丁可通过胎盘而累积在羊水和胎儿中，胎儿水平可超过母亲。尼古丁可使脑细胞增生、分化和突触发生异常，然而母亲吸烟对胎儿的致畸作用尚不明确。孕妇吸烟（包括被动吸烟）会降低血液带氧能力，并使子宫血管收缩，胎儿处于缺血缺氧状态。妊娠期母亲吸烟使新生儿对唤醒刺激的听觉反应降低，阻塞性睡眠呼吸暂停的危险增加，同时还是婴儿猝死综合征的一个危险因素。脑干神经胶质细胞增生已在婴儿猝死综合征的尸检中被发现。

3.2 营养因素  营养对胎儿的脑及神经系统发育至关重要。众所周知孕期要合理搭配碳水化合物、蛋白质、脂类、维生素、微量元素等营养物质才能满足神经系统正常生长发育和脑细胞增殖、分化所需。Wang 等通过建立孕期营养不良大鼠模型的研究发现，围生期低蛋白饮食影响其子代的空间定位能力，并且伴有海马区脑源性神经营养因子（ BDNF）  的低表达，这可能也是影响日后学习记忆的机制之一。在早产儿出生的最初几周或几个月内营养供给对其以后神经发育影响巨大，供给良好的蛋白质和能量可大大提高婴儿智商。

妊娠期由于胎儿生长发育和血容量增加，对铁的需求量增加，孕妇易发生缺铁性贫血。现今产科医师已普遍重视缺铁对造血系统的不良影响，却往往忽视铁离子在神经系统发育过程中所起的重要生理作用。铁离子是参与脑能量代谢、神经递质合成和髓鞘发育成熟的酶的重要组成部分。围产期铁需求得不到满足将导致髓鞘发育迟缓及神经递质合成障碍，各种酶代谢活力降低，对神经系统的正常发育造成长远不利影响。而铁超载时，可以加重游离铁离子参与的氧化应激反应，产生过量羟自由基或氧自由基，也导致神经元损害。尤其是早产儿或极低出生体重儿，其抗氧化能力不成熟，总铁结合力低下，更易造成发育中的神经元损伤。因此，维持围产期前后铁的代谢稳态，对减少因铁缺失或铁超载导致的脑损害至关重要。

胎儿神经系统发育很大程度上依赖于宫内环境，许多因素会使该环境稳态发生变化，进而导致胎儿神经系统畸形、新生儿脑损伤甚至远期神经发育缺陷。越来越多学者认为包括脑瘫在内的脑损伤病因学研究应转入胚胎发育生物学领域，重视孕母宫内环境、遗传因素与母胎疾病。从多方面认识这些影响因素，对寻求有效措施预防胎儿及新生儿脑损伤，改善远期神经系统发展结局具有重要意义。

海文 · 发表于 2017-10-11 16:49:39

谢谢分享，辛苦了！

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