妊娠期感染对胎婴儿生长发育的影响

春丽 · 发表于 2017-10-8 09:30:46

胎儿期和婴儿期生长速率的异常会显著增加儿童期和成年早期肥胖、糖尿病和心血管疾病的发生风险，给社会和家庭带来沉重的负担。越来越多的研究指出，代谢性疾病的预防须始于胎儿期和婴儿期。宫内不良环境可影响个体结构、功能和代谢的发育，从而增加动脉粥样硬化和胰岛素抵抗的发生风险。其中，妊娠期感染是主要的不良因素之一。每年全球超过30万的孕产妇死亡个案中，11%是由于感染引起的。妊娠期感染可导致胎儿生长受限、出生缺陷、流产、早产、死胎或新生儿感染等，严重危害孕产妇健康及胎婴儿的生长发育。现拟从流行病学和病因学的角度出发，就妊娠期感染对胎婴儿生长发育的影响进行综述。

一、妊娠期孕妇的免疫变化

为适应胚胎的定植及胎儿的生长发育，妊娠期母体的激素水平及免疫系统会发生一系列生理变化：妊娠期雌激素和孕酮水平会随着妊娠的进行而增加，并与孕妇免疫系统相互作用，随着激素水平的变化，孕妇的免疫功能也发生变化。总体而言，孕妇的天然免疫，如吞噬细胞的活性、α防御素的表达，以及中性粒细胞、单核细胞和树突状细胞的数量等，在妊娠中晚期得以维持或增强，这些均可能有助于防止感染的发生，因此孕妇对病原体的易感性并未增加。然而，CD3+T细胞（包括CD4+和CD8+T 细胞）的数量、促有丝分裂或抗原刺激的辅助性T（T helper，Th）1和 Th2反应在妊娠期减少。妊娠晚期观察到的这种适应性免疫降低与妊娠晚期某些感染性疾病严重程度增加相关。CD4+、CD8+T细胞和自然杀伤细胞数量及功能的下降可影响抗病毒、抗真菌或抗寄生虫反应，并延迟致病微生物的清除。

二、妊娠期感染对胎婴儿生长发育影响的流行病学研究

1.妊娠期感染与胎婴儿体格生长：既往研究发现，母亲妊娠期炎症如牙周炎、疟疾、尿路感染等均可影响新生儿出生体重。一项基于印度北部初次妊娠且单胎妊娠母亲的研究结果显示，母亲妊娠期牙周炎与胎儿生长受限、早产及低出生体重的发生风险增加均相关。一项基于巴布亚新几内亚的88对母儿的队列研究发现，胎盘疟疾相关的炎症会干扰母儿的胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）水平，从而导致胎儿生长受限。妊娠期感染往往引起母体机体炎性因子的变化，当母体出现炎症时，外源刺激会诱导机体的炎性因子如白细胞介素（interleukin，IL）-1β和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α水平增加，进而诱导外周血白细胞计数的增加。1992年，Heyborne等]报道TNF-α可能对胎儿生长发育产生影响，之后相继有研究发现胎盘、羊水、脐血及母血中TNF-α、IL-6的水平与胎儿生长受限有关。既往研究发现，妊娠期不同阶段发生的炎症反应对胎儿生长影响的效应可能不同。Berends等的研究发现妊娠早期炎症对新生儿出生体重存在影响。de Steenwinkel等的研究也发现，妊娠早期母血IL-6、IL-10水平差异与新生儿出生体重有关联，但妊娠晚期炎症反应与新生儿出生体重无关。但也有研究发现，妊娠晚期高敏C-反应蛋白、TNF-α、IL-6 水平的升高与新生儿出生体重减少相关。然而，有学者认为这种影响可能是与妊娠早期既已存在的炎症持续到妊娠晚期有关。

目前关于妊娠期感染影响婴儿期生长发育的研究相对较少。妊娠期感染影响婴儿期生长发育的一个可能原因是妊娠期感染影响胎儿期生长，而胎儿期生长异常的效应可能持续到婴儿期。胎儿期生长异常的直接结果是新生儿出生体重异常，而这一效应可能持续，表现为婴儿期“追赶生长”的风险增加。早在1994年，瑞典的研究者发现，87%的足月小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）婴儿在2岁内表现出“追赶生长”。一项来自日本人群的研究显示，SGA婴儿在不同年龄段的“追赶生长”比例不一致。Mericq等追踪了55例SGA婴儿，发现与适于胎龄儿相比，SGA婴儿体重出现快速增长且持续至3岁。以上研究结果表明，胎儿期的生长受限在婴儿期往往会出现“追赶生长”，表现为异于正常婴儿的快速生长并持续到幼儿期。

2.妊娠期感染与其他胎儿生长相关结局：妊娠期感染是早产的重要危险因素。既往研究表明，25%~40%的早产是由于宫内感染引起的。一项回顾性队列研究表明，有妊娠期感染和炎症的孕妇发生早产的风险是无感染孕妇的2.07倍（95%CI：1.65~2.60）。同时，也有研究发现泌尿生殖道阴道毛滴虫、棒状杆菌、革兰阴性杆菌等感染，以及疟疾、结核、淋病、衣原体的感染均与早产发生风险增加相关。妊娠期感染会增加母体炎症发生，很多研究发现早产儿母亲的子宫内膜炎、绒毛膜羊膜炎更普遍。

2015年，美洲地区小头畸形的发生率急剧增加引起了人们的关注。2016年4月，妊娠期寨卡病毒感染被正式宣布是小头畸形发生的重要病因。一项基于巴西8个公立医院的病例对照研究显示，寨卡病毒感染孕妇所生的婴儿发生小头畸形的风险较无寨卡病毒感染孕妇高55倍多。寨卡病毒感染可引起胎盘功能不足。动物实验研究结果表明，寨卡病毒感染可使小鼠胎盘发生胎盘滋养细胞凋亡、胎儿血管特性异常以及胎儿有核红细胞数量增多等变化。由于胎盘功能不足，孕妇寨卡病毒感染不仅与小头畸形的发生相关，也可引起胎儿生长受限、自然流产等不良结局。

三、妊娠期感染影响胎婴儿生长发育的可能机制

妊娠期母体炎症反应影响胎儿生长的机制尚未阐明。可能机制之一是妊娠期母体炎症细胞因子通过胎盘进入胎儿循环引起胎儿炎症，从而影响胎儿的发育和代谢。有研究显示，一些母血炎症细胞因子如TNF-α、IL-6、IL-1β等可通过胎盘屏障；一项人群研究观察到妊娠期母亲白细胞计数与脐血TNF-α水平呈正相关。胎儿炎症可能通过激活下丘脑–垂体–肾上腺轴通路而影响胎儿的生长和代谢。胎儿发生炎症时，胎儿血中免疫细胞发生反应，引起IL-6、IL-1β、单核细胞趋化因子-1、花生酸类物质、血小板激活因子、白三烯、一氧化氮等活性物质的产生，这些物质特别是炎性细胞因子可直接或间接作用于下丘脑–垂体–肾上腺轴通路，增加皮质醇、糖皮质激素的分泌。在这个过程中，11β-羟基类固醇脱氢酶1型（11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1，11β-HSD1）可能起到了重要作用。研究表明，11β-HSD1参与下丘脑–垂体–肾上腺轴通路，且是炎症通路和脂肪形成的重要影响因素之一。此外，TNF-α可以增加11β-HSD1的表达，促进皮质醇的活化。一项人体细胞学实验研究指出，11β-HSD1可刺激糖皮质激素，进一步导致前脂肪细胞向脂肪细胞分化，形成中心型肥胖，而11β-HSD1抑制剂可通过减少肝糖原输出而减少脂肪形成。同时，选择性的11β-HSD1抑制剂也能降低C57Bl6/J小鼠空腹血糖水平，并改善其胰岛素敏感性，进而影响代谢。

另一个机制可能是妊娠期母体炎症反应引起胎盘功能受损导致胎儿生长受限。有研究显示，妊娠期炎症可引起胎盘滋养细胞、血管壁和间质细胞的病理改变，从而导致胎盘功能不全。SGA胎儿常伴有胎盘功能不足，具体表现为胎盘灌流不足，可能与炎性因子影响胎盘的分泌功能，减少胎盘来源的生长因子和胰岛素水平，进而引起能量代谢失衡有关。此外，有研究认为胎盘炎症可能与IGF水平相关，胎盘炎症可以扰乱胎儿的IGF水平，从而影响胎儿的生长。

自从TNF-α被确定为脂肪组织最主要的促炎症因子，并与肥胖小鼠模型的胰岛素抵抗相关联后，关于免疫系统对全身代谢和营养状态影响的研究越来越多。目前，已有少量研究发现，妊娠期母血炎症细胞因子对子代胰岛素敏感性和胎儿生长存在协同作用。有研究提出，妊娠期尿道感染的孕妇血液中炎症标志物C-反应蛋白水平与脐血生长素、瘦素和胰岛素水平呈负相关，提示C-反应蛋白可能通过影响能量代谢平衡而致胎盘受损。动物实验研究表明，母鼠妊娠期患牙周炎可影响成年子代胰岛素通道，降低其胰岛素敏感性。Rebholz等发现经产母鼠妊娠期母体肝脏、脂肪和胎盘炎症细胞因子水平明显升高，包括c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）活化和炎症细胞因子水平增多，同时其雄性子代发生肥胖的风险增高。以上研究提示，妊娠期母体炎性反应对胎儿及子代生后的生长和代谢产生影响。

SGA婴儿期“追赶生长”的机制目前也尚不明确。可能的机制之一是SGA胎儿期的组织胰岛素敏感性代偿性增加和/或肝脏胰岛素抵抗这一模式持续到婴儿期。营养限制或胎盘功能低下的绵羊研究模型显示，SGA胎儿存在组织特异性的胰岛素敏感性改变；妊娠晚期SGA胎儿血糖和胰岛素水平虽然低于正常水平，但全身组织胰岛素受体增加，胰岛素敏感性代偿性升高以增加葡萄糖利用。这一现象在SGA胎儿生后早期仍然持续存在。Mericq等的研究佐证了这一点，该研究同时发现，与适于胎龄儿相比，SGA胎儿出生时的胰岛素敏感性增加，但3岁时SGA婴儿胰岛素敏感性下降。有研究者将这一现象总结为宫内和宫外环境的“错配”，即SGA婴儿由于在宫内处于“供给受限”而形成了“节约型”的代谢模式，这种状态随着生后重要营养物质的供给被明显改善，但机体仍然延续着“节约型”代谢模式，胰岛素敏感性仍较高并增加脂肪沉积比例，这可能是婴儿期“追赶生长”的重要原因之一。此外，IGF等代谢因子异常对SGA胎儿胰岛素代谢改变和生命早期的生长也起着重要作用。如该研究观察到儿童期IGF-1/IGF结合蛋白-3比值与“追赶生长”相关，表现为真实身高与目标身高相关。以上研究提出了可能的SGA婴儿“追赶生长”的生物学机制，但具体的作用通路仍有待进一步研究。

四、展望

目前关于妊娠期感染与胎婴儿生长发育的研究主要以动物实验为主，仅有少量病例对照研究或小样本的队列研究，仅验证孕妇感染与胎儿炎症、胰岛素敏感性与儿童生长发育两两之间的关系，难以回答相互的因果关系。该类研究多局限在某一时点的感染指标，缺乏不同时点炎症状态及炎症的持续性对结局的影响，无法分析妊娠期炎症细胞因子作用的敏感期和时间效应。此外，未能解释母体感染与其他因素的交互作用对胎婴儿生长发育的影响。今后研究应该注重大规模前瞻性队列研究，这将有助于阐明妊娠期感染对胎婴儿生长发育的影响及其机制，有助于建立合理的代谢疾病的早期预防、早期诊断和早期干预方案，将儿童期甚至成年期代谢性疾病的预防干预提前至妊娠期，对儿童肥胖和胰岛素抵抗的发生发展有更全面的认识。