胎儿神经系统畸形是胎儿期常见的先天性异常，种类较多，包括脑积水、全前脑、无脑儿、露脑畸形、脊柱裂、颅内肿瘤、小脑发育不良、Dandy-Walker综合征、胼胝体发育不良、脑膨出、颅后窝结构畸形及颅内囊肿等，在活产胎儿的发病率为0.14%~0.16%，而在死产的胎儿中发生率可高达3%~6%[1]，是导致围产期发病率及死亡率增高的主要原因之一。目前，胎儿畸形的染色体检查方法主要是G显带染色体核型分析。然而，传统的G显带染色体核型分析仅限于检测＞5 MB的染色体异常片段，不能检出染色体微缺失和微重复，而微缺失和微重复经常与胎儿智力发育障碍和异常相关。部分神经系统畸形胎儿合并正常染色体核型，这使产前诊断和咨询较为困难。新近出现的染色体微阵列分析可检测染色体拷贝数变异，有些片段长度甚至仅有50~100 kB。与染色体核型分析相比，染色体微阵列分析的分辨率几乎提高了100倍。近年来，已有研究将染色体微阵列分析应用于神经系统异常胎儿。现就胎儿期神经系统畸形的染色体异常综述如下。
一、胎儿神经系统畸形的异常染色体核型分析
染色体异常是出生缺陷的主要原因之一。临床上，染色体异常常可造成流产、先天愚型、先天性多发性畸形以及肿瘤等。目前，G显带染色体核型分析技术仍然是细胞遗传学产前诊断的“金标准”，并广泛应用于胎儿畸形中。
1.胎儿侧脑室扩张的染色体异常率：1999年，Pilu等[2]已对孤立性轻度侧脑室扩张胎儿的染色体异常做了综述。但由于当时研究的样本量均偏少，阳性率差异较大，为0~28.6%。轻度侧脑室扩张作为超声软指标，可增加胎儿非整倍体异常，特别是21-三体的发生风险[3-4]。Gezer等[5]研究了140例单纯性及合并其他畸形的侧脑室增宽胎儿，发现单纯性侧脑室增宽的胎儿发生染色体异常的比例为8.6%，高于合并其他异常的胎儿（3.8%）。国内学者王逾男等[6]回顾性分析了130例产前超声提示侧脑室扩张胎儿的产前诊断结果，分析超声表现与染色体核型分析结果的关系，结果发现，胎儿侧脑室扩张合并其他超声软指标异常时，染色体异常率明显升高（P=0.002）。
2.胎儿全前脑与染色体异常：全前脑又称前脑无裂畸形，是一种少见的由于前脑完全或部分未分裂导致的脑部及面部结构异常，其病因与染色体异常相关。Nazer等[7]对拉丁美洲15家儿童医院40年（1972年至2012年）的一项研究共发现了55例全前脑胎儿，其中11%为13-三体，故认为全前脑是一种与13-三体相关的胎儿畸形。Hayashi等[8]对7例全前脑畸形胎儿行染色体核型分析，结果发现13-和18-三体各2例，嵌合体1例，染色体核型正常2例。亦有研究发现，中枢神经系统畸形的胎儿的染色体异常以13-三体和18-三体最为常见[9-10]
3.胼胝体发育异常：研究表明，10%~17%的胼胝体发育异常患儿存在染色体异常[11-12]，以染色体非整倍体改变最为常见。其中，13-三体发生率最高，为15.6%；其次是18-三体，为13.8%。Glass等[12]对630例胼胝体发育异常的婴儿进行染色体检查，结果发现13-、18-和21-三体分别为17、15和6例。常清贤等[13]分析了40例胼胝体发育不全的胎儿，发现染色体异常率为10%，其异常类型包括13-、18-、21-三体及性染色体三体，非孤立性胼胝体发育不全可能增加胎儿染色体非整倍体异常发生风险。国外一项回顾性研究在62 111例孕妇中检出了587例胎儿中枢神经系统畸形，其中与21-三体相关的畸形有侧脑室增宽和脉络丛囊肿；当畸形单独发生时，胼胝体发育不全、全前脑和脊柱裂与13-三体明显相关，露脑畸形与18-三体相关，侧脑室增宽与21-三体相关[9]。
4.其他神经系统畸形与染色体异常：胎儿颅后窝池是反映颅内结构发育的重要指标，正常情况下，其宽度应＜10 mm。Thurmord等[14]采用超声检查，将小脑延髓池作为第一线索，诊断了5例18-三体。Nyberg等[15]研究发现，在33例小脑延髓池增大胎儿中，17例具有染色体核型异常，然而所有这些染色体核型异常胎儿的超声检查均未发现明显异常。颅后窝增宽的胎儿需警惕Dandy-Walker综合征。有研究发现，40%的Dandy-Walker综合征合并染色体异常，最常见的是13-和18-三体[16]。而胎儿脉络丛囊肿在18-三体中的出现概率很高。Papp等[17]对70例18-三体胎儿的超声检查结果进行研究发现，脉络丛囊肿是这些胎儿中最常见的超声改变，发生率可高达38.7%。同时，存在脉络丛囊肿的胎儿发生18-三体的概率也很高，且往往合并其他结构畸形。Goetzinger等[9]对1 332例脉络丛囊肿胎儿进行染色体检测，结果发现23例18-三体胎儿，其中22例合并其他胎儿畸形。当脉络丛囊肿胎儿合并其他超声软指标异常时，胎儿发生18-三体的风险同样升高。
二、胎儿神经系统畸形的产前染色体微阵列分析
染色体微阵列分析与传统染色体核型分析相比，具有分辨率高、全基因组分析及周期短等特点。近年来，产前染色体微阵列比较基因组杂交技术越来越广泛地应用于胎儿畸形中，尤其是染色体核型结果正常的胎儿。D'Amours等[18]发现，当胎儿存在重大结构畸形而其染色体核型结果正常时，应用产前染色体微阵列分析仍可检测出8.2%的致病性拷贝数变异。一项meta分析发现，与传统的染色体核型分析比较，产前染色体微阵列分析可额外发现5.2%信息量[19]。上述研究结果均显示，当胎儿存在各种结构畸形且染色体核型结果正常时，产前染色体微阵列分析可获得额外的、具有临床意义的细胞遗传学信息。这也为产前诊断和产前咨询开辟了新的途径。
Sun等[20]曾对46例神经系统畸形合并正常染色体核型胎儿进行染色体微阵列分析，结果发现在17例存在拷贝数变异的胎儿中，5例为致病性拷贝数变异。其中，单纯神经系统畸形胎儿与合并其他畸形的胎儿相比，致病性拷贝数变异的发生率差异无统计学意义。其中，Dandy-Walker综合征胎儿与其他神经系统畸形胎儿相比，更容易发现致病性拷贝数变异，而全前脑畸形则居其次[20]。
近年来对Dandy-Walker综合征拷贝数变异的病例报告主要包括13号染色体长臂缺失和7号染色体短臂缺失[21-22]。Sun等[20]的研究发现，Dandy-Walker综合征胎儿合并的染色体微缺失综合征包括2q13q14.1微缺失和Xq13.3微缺失。前者超声异常表现为Dandy-Walker综合征合并室间隔缺损、永存左上腔静脉，产前染色体微阵列分析结果显示，在2号染色体长臂存在3.25 Mb微缺失，而此区域包括4个在线人类孟德尔遗传基因PAX8、IL1B、MERTK和IL1RN。据Kasai和Narahara[23]报道，上述基因与神经发育受损、先天性心脏病、面部与手指异常相关。后者的超声表现除Dandy-Walker综合征外，还合并骨骼发育异常、唇腭裂、透明隔缺失和蛛网膜囊肿，产前染色体微阵列分析发现X染色体长臂存在0.17 Mb微缺失，内含ABCB7基因大部分片段，该基因突变与X染色体连锁隐性遗传的贫血和脊髓小脑共济性失调相关[24]。
Shaffer等[25]回顾性研究了2 858例不同脏器结构畸形合并正常染色体核型的胎儿发现，胎儿颅后窝畸形（包括Dandy-Walker综合征和小脑发育不良）和全前脑是最容易出现致病性拷贝数变异的神经系统畸形，分别为14.6%和10.6%。Yi等[26]将产前染色体微阵列分析用于全前脑合并先天性心脏病的胎儿，发现了传统染色体核型分析未发现的18号染色体短臂（18p11.3）缺失。Sun等[20]发现了2例常规染色体核型分析结果未见异常的全前脑胎儿经产前染色体微阵列检测分别存在音猬因子（sonic hedgehog，SHH）基因和SIX3基因[20]，二者均为全前脑的致病基因[27-29]。
微缺失和微重复综合征也存在于先天性胼胝体发育不全的病例中。Wong等[30]发现家族三代共4人中，7号染色体长臂（7q36.3）均存在0.73 Mb的微重复片段。此片段包括2个基因，即RNA结合基序蛋白33（RNA binding motif protein 33，RBM33）基因和SHH基因，而SHH基因与胼胝体发育不全的形成可能存在一定关系。Glass等[12]研究发现，胼胝体发育异常的胎儿存在8号染色体短臂（8p23）微重复等拷贝数变异，这些检测出的新的染色体拷贝数变异可能是导致胼胝体发育不全的原因[31]。
此外，产前染色体微阵列分析也有用于其他类型神经系统异常胎儿的报道。王逾男等[6]将微阵列分析技术用于侧脑室扩张胎儿，发现11例（8.5%）微阵列比较基因组杂交技术结果异常，与染色体核型分析结果相比较，微阵列分析另检测出2例染色体微缺失和1例致病性不明的微重复。然而，产前微阵列分析用于胎儿神经系统畸形的报道尚不多见，有待于进一步大样本多中心研究。
三、展望
胎儿神经系统畸形是人类最常见的出生缺陷之一。随着人们对出生缺陷重视程度的日益增加，神经系统畸形的病因学研究也不断深入。从最初的染色体数目异常，到后来的染色体微缺失与微重复，遗传因素已经被证实是先天性神经系统畸形的重要发病机制。尤其当胎儿神经系统畸形合并正常染色体核型时，需进一步行产前染色体微阵列分析，以检测染色体拷贝数变异。这不仅为临床咨询提供信息，也有利于从病因学和发病机制方面更好地理解先天性畸形。尽管对胎儿神经系统畸形的病因研究不断深入，越来越多的新发拷贝数变异被发现，但仍有一些先天性神经系统畸形无法解释。期待新的研究方法，如胎儿全基因组测序等，能够从基因水平发现胎儿神经系统畸形，并解释其发病机制。
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