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子痫前期带给母婴的不良结局是产科医生始终未能摆脱的临床问题。
子痫前期（preeclampsia）带给母婴的不良结局是产科医生始终未能摆脱的临床问题。有多少临床医生希望能像筛查唐氏儿那样在早、中孕期就进行子痫前期的筛查，又有多少学者孜孜以求地探索早、中孕期的子痫前期筛查和预测。但是，唐氏儿是与生俱来的、已然存在的事件，而子痫前期的发生既有来自母源和父源的基础因素，又有着明显的动态发展过程，孕前期及孕期各种影响因素的叠加影响是其发病因素之一。如果我们能够考虑到子痫前期多因素发病和个体发病的异质性，以及疾病发生发展的动态过程，将理想的筛查预测对接到现实临床中，实施层层预警，就有可能不再追求单一的或整齐划一的预测方法，也不会受制于某一时段的限局性预警，而是在孕前和妊娠期实施动态的监控管理而达到步步为营。
一、预测研究之广基于发病多因素
子痫前期预测研究的内容是基于对其病因和发病机制的研究。病因学方面的流行病学研究揭示了子痫前期发病的相关因素，有胎盘植入时滋养细胞侵袭子宫血管异常、存在母源、父源（胎盘性）和胎儿组织之间的免疫耐受不适应、母体对正常妊娠期心血管或炎症性改变的不适应以及遗传性因素，包括遗传易感性基因以及表观遗传方面的影响等。在发病机理方面，流行病学研究显示：初次接触绒毛如初孕者、暴露于过多绒毛的多胎妊娠者、存在着血管疾病的妊娠者、存在妊娠期高血压疾病的遗传因素者都是子痫前期的风险人群。
子痫前期的预测研究内容广泛，涉及到与胎盘灌注和血管阻力相关的预测实验，包括翻转试验、妊娠中期平均动脉压测定，24 h 动态血压监测，子宫动脉和胎儿颅脑超声多普勒血流速率测定；还有与胎儿-胎盘单位内分泌功能障碍相关的检验：绒毛膜促性腺激素、甲胎蛋白、妊娠相关血浆蛋白、抑制素（inhibin A）、激活素A（activin A）、胎盘蛋白13、脂联素和胰岛素抵抗等等；与母体肾功能相关的检验有血清尿酸、尿微量白蛋白、尿钙排泄或激肽释放酶等等。而与内皮功能障碍和氧化应激相关的更是为数较多，有血小板计数、纤维连接蛋白、内皮黏附分子、前列腺素、血栓素、Ｃ反应蛋白、白细胞介素和肿瘤坏死因子，还有内皮缩血管肽、神经激肽B、高半胱氨酸；血脂类包括甘油三脂、脂蛋白ApoE/ApoA，还有游离脂肪酸；与氧化应激相关的还涉及到多种促氧化剂和促氧化剂强化因子，包括铁、转铁蛋白、铁蛋白，以及抗氧化剂维生素C、维生素E；血管生长和抗生成因子有胎盘生长因子（placental growth factor, PIGF），血管内皮生长因子，可溶性血管内皮生长因子受体1, 可溶性 Endoglin。其他还有抗凝血酶Ⅲ、心房钠尿肽、β2微球蛋白、遗传标记物和游离胎儿DNA等等。
流行病学方面的研究无论是病因学还是发病机理研究都向我们揭示了子痫前期是受多因素影响、多种成因致病的妊娠期疾病，其共同的临床特点是高血压和蛋白尿。子痫前期临床表现的复杂性和个体间器官受累的不平行性揭示了子痫前期更有可能除共性表现外还存在着在多种成因致病的异质性问题以及某些共享的发病机理。子痫前期预测研究涉及的范围之广基于对其病因及发病机理研究的不断深入和认识，目前许多预测研究结果对于早发型子痫前期存在预测价值也是在揭示着子痫前期发病的多因素和异质性问题。
二、子痫前期单一预测指标的局限性
上述诸多相关预测实验在临床应用上都受到了限制。之所以如此，不仅仅是涉及到经济、简便、实效等应用性问题，关键还在于如何考虑子痫前期发病的多因素和异质性问题。曾经被国外学者作为热点研究，认为最具希望的子痫前期生物标记预测因子有：可溶性血管内皮生长因子受体1、可溶性Endoglin、血管内皮生长因子和PIGF。目前在欧洲某些地区已经商业性运作将可溶性血管内皮生长因子受体1和PIGF用于临床筛查，尤其是两者联合的可溶性血管内皮生长因子受体1/PIGF比值显示了较好的对早发型子痫前期的预测和评估，使生物学标记物在临床的应用将子痫前期的预测和早期诊断向前推进了一大步。然而，这些血管生成因子和抗血管生成因子与不同基础疾病在子痫前期发生发展中的影响，以及病理性胎盘在子痫前期尤其是早发型子痫前期的发生发展中的关联性值得探讨。早孕期生化标记物在低风险者预测价值有限，早在2006年就有报道血管内皮生长因子在超重妇女预测子痫前期，发现超重者存在可溶性血管内皮生长因子低水平；2012年来自法国的学者关注到血管内皮生长因子在肥胖妇女预测子痫前期价值的局限性；但是，来自印度的研究披露早、中孕期PIGF比肥胖能更有效预测早发型子痫前期（OR为7.64，95%CI 5.34～10.12; P=0.000），而在正常体重或低体重者似乎未见相应效果（OR为2.95，95%CI 1.74~4.26; P=0.007）。由此看来，个体的差异、人种的差异以及其他影响因素不能忽视。子痫前期多因素发病和个体异质性使得某单一预测试验不能对所有子痫前期病例凑效。生物学标志物用于预测早发型子痫前期的肯定结论虽然鼓舞人心，但不同的研究中心研究组和对照组的数据相互间差异较大，如何更好的适应于临床还需要方法学方面的深入研究，如何更好的适应于临床早发型子痫前期不同病因发病者还需要从更宽广的视野和更多角度考虑。此外，临床上有80%的子痫前期病例发生在晚孕期近足月妊娠者，如何预测晚发型子痫前期亦仍然是临床方面存在的课题。
子痫前期作为一种综合征，不仅仅是一种疾病，更有可能是一组或一群疾病的共同表型。以往我们认为子痫前期是妊娠期特发疾病，通过近年不断的研究和认识，我们也可以认为子痫前期是多种异质性疾病或母体潜在病理状况在妊娠期间或因饮食环境等因素诱发母体表现出的具有共性终端形式的“表现期”，使妊娠期成为了异质性共同表达的“窗口期”。由此，提示我们着眼于预测就需要着眼母体的异质性发病问题。面对疾病的多因素和患者的异质性，将临床风险因素与流行病学信息相结合，联合生物学标志物和胎盘-胎儿单位功能及生长发育监测，以患者为基础的联合预测措施是提高子痫前期预测的适宜临床的手段！
三、子痫前期预测的临床意义
子痫前期，尤其是早发型子痫前期不仅带给产科、儿科医生临床难题，也带来母婴远期生存质量问题。预测和筛查子痫前期的目的是早期预防和早期发现它的发生发展。经产前筛查和诊断后的唐氏儿，产科医生虽不能改变什么，但终止妊娠是解决的方法。而子痫前期的发生，既存在其发生的基础，也存在诱发的始动因素，又有妊娠期间不良环境的促发影响因素，即便是早孕期已经“预测”到子痫前期的发生，但终止妊娠并不是解决问题的办法。预测子痫前期的目的，是关注个体患者对疾病的发生发展趋势并及时给予干预，而不是静观其变，更不是坐视其发展。若仅仅预测而无所“为”，将失去预测的意义！预测子痫前期是采取相应的预防和监控手段，降低或延缓子痫前期和重度子痫前期发生。
四、 层层预警才会步步为营
早在2005年英国制定的子痫前期社区指南（preeclampsia community guideline，PRECOG）就强调了如何进行风险人群评估以强化产前保健。该指南较明确地指出，许多母胎死亡与不合格的产前保健和管理不善有关。管理不善就包括没有做到很好的评估，注册时未能对存在风险因素者采取相应的行动，或在20周后出现临床表现时未及时采取干预措施。将发病风险因素与生物学标记物及超声多普勒检测联合起来用于临床实践已经受到关注。不论是加拿大还是英国，许多国家都在颁布的子痫前期或妊娠期高血压疾病临床指南中列出了发病的风险因素。早孕期子痫前期危险因素包括初次妊娠、有子痫前期病史、分娩间隔时间≥10年、年龄≥40岁、体重指数≥35、子痫前期家族史（母亲或姐妹）、舒张压≥80 mmHg（首次产前检查登记时）、孕早期24 h尿蛋白定量≥0.3 g或持续存在随机尿蛋白≥（+）两次及以上、多胎妊娠，潜在的内科疾病包括高血压病史、肾脏疾病史、糖尿病史、抗磷脂抗体阳性。然而，相对于这些高危因素，我国妊娠妇女存在着某种因素的普遍性，例如我国目前绝大多数妊娠妇女是初孕，而多胎妊娠更是伴随助孕药物和辅助生殖技术呈增长趋势。除此之外，还存在着对母体基础病理状况和未知疾病存在的潜在性。子痫前期既存在高风险者不同的发病成因，又有妊娠期间的异质性发生发展过程，无论是高风险人群还是低风险人群，针对个体的分级、分段、分类的预警都是必要的。在孕前做好风险评估，主动查找是否存在风险因素，在妊娠期不断进行临床预警信息的监测和追查，针对不同患者制定个体化的产前检查时间表。与其说超声多普勒的早中期应用是在进行高风险人群中的预测，不如说是在子痫前期疾病发生进程中的一种预警探查，或是亚临床阶段变化的探查，其重要的意义是在早期诊断。某些血清生物学标记物在早发型子痫前期的明显变化是预测？还是亚临床时期的早期诊断？是值得进一步思考的问题。
总之，细节决定成败！充分认识子痫前期的多因素和异质性，将视点从局限的“预测”扩展到层层分级、分类、分段的预警，是实施针对性的早期预防和给予及时对症干预的重要环节。不论是在发达国家，还是在发展中国家，提高产前检查的质量是降低子痫前期发病率、将子痫前期的早发延缓至晚发、减少重度子痫前期发生及严重并发症发生的关键环节。
祝愿小江医考的家人们身体健康，幸福快乐！
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发表于 2017-11-23 13:05:12
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